Neuron：催产素镇痛作用的新环路机制
众多研究已经表明，前额叶（PFC）通过谷氨酸、内源性大麻素和胆碱能信号通路自上而下地调控疼痛。过往研究已经揭示了PFC中参与疼痛调控的神经元的下游神经环路，但对PFC疼痛调控作用的自下而上的皮层下调节机制还不明确。
催产素（OT）作为一种参与社交行为的肽类激素，被广泛证实参与疼痛调控。下丘脑的室旁核（PVN）分泌OT，且PFC神经元高表达OT受体并接受来自PVN的神经投射。然而OT对PFC伤害信号处理的影响尚未可知。
纽约大学Grossman医学院Jing Wang团队于2023年4月5日在Neuron发表原著论文，揭示了PVN投射到边缘前PFC（PL-PFC）的催产素能神经元通过增强PFC神经元活动发挥镇痛作用。
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研究人员首先对大鼠进行了OT腹腔注射，发现OT显著抑制了热痛反应。在体钙成像记录结果表明，OT腹腔注射显著升高了PL-PFC神经元在受到机械性伤害性刺激后的钙信号。上述结果表明，OT具有镇痛作用，且能增加PL-PFC神经元对伤害性刺激的反应。
图1、催产素增加PL-PFC神经元对伤害性刺激的反应
为了进一步探究OT如何发挥镇痛作用，研究人员在PL-PFC注射OT，发现OT的PL-PFC注射显著抑制了热痛反应，且该作用为剂量依赖性。利用机械性伤害性刺激构建条件位置厌恶，研究人员进一步发现OT的PL-PFC注射显著降低了位置厌恶。该结果表明，OT通过PL-PFC脑区抑制对伤害性刺激的反应。
图2、PL-PFC中的催产素产生镇痛作用
利用完全弗氏佐剂（CFA）构建慢性炎症性疼痛模型，研究人员接着发现，OT的PL-PFC注射显著抑制了慢性炎症性疼痛模型大鼠的机械性痛觉超敏。条件位置偏好实验结果表明，CFA大鼠显著偏好OT PL-PFC注射的房间。上述结果表明，PL-PFC脑区的OT通路能抑制慢性炎症性疼痛。
图3、PL-PFC中的催产素缓解慢性炎症性疼痛
尽管OT可以通过全身体液循环到达PL-PFC，OT也有可能通过PVN的神经投射直接在PL-PFC释放。为了验证这一直接通路，研究人员在PVN注射了OTp-Venus，并通过免疫组化证实了PVN在PL-PFC的催产素能神经元投射。
进一步，研究人员利用化学遗传学，发现抑制PVN的催产素能神经元显著降低了PL-PFC神经元对机械性伤害性刺激的反应。因此，PVN的催产素能神经元直接投射到PL-PFC，且维持PL-PFC对伤害性刺激的反应。
图4、化学遗传学抑制PVN降低PL-PFC神经元对伤害性刺激的反应
那么，抑制PVN的催产素能神经元如何降低PL-PFC对伤害性刺激的反应？研究人员利用脑片全细胞记录，发现光遗传学激活PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元显著抑制了PL-PFC神经元的抑制性突触后电流（IPSC），而兴奋性突触后电流（EPSC）没有明显改变。且对IPSC的抑制能被OT受体拮抗剂所抑制。上述实验结果表明，PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元所释放的OT通过去抑制维持PL-PFC神经元活动。
图5、光遗传学激活PVN轴突末梢降低PL-PFC中的抑制性突触
利用光遗传学激活PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元显著抑制了热痛刺激及机械性伤害性刺激引起的位置厌恶，且同时抑制PL-PFC神经元则抵消了上述作用，说明PVN确实通过激活PL-PFC神经元发挥镇痛作用。
类似地，利用光遗传学激活PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元显著抑制了慢性炎症性大鼠的机械性痛觉超敏和自发性疼痛。因此，激活PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元能够抑制伤害感受和慢性炎症性疼痛。
图6、PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元抑制急性疼痛
图7、PVN投射到PL-PFC的催产素能神经元抑制慢性疼痛
综上，该研究发现了下丘脑的PVN通过释放OT增强PL-PFC神经元活动，从而调控伤害性信号传递，揭示了皮层下到皮层的神经环路对躯体感觉的调控，表明了由下到上的信号通路在调节皮层功能中的重要性。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.03.014
编译作者：Hong Chaoli（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）